Cuando una bomba terrorista explota en el Kremlin, el gobierno de Estados Unidos inicia una "operación de seguridad" (black ops) denominada "protocolo fantasma" (Ghost protocol) y cancela todas las operaciones del FMI. Ethan Hunt y su equipo están a punto de ser culpados por el ataque, pero se les permite escapar, como parte de un plan que les permita operar -Si deciden aceptarlo- desde la oscuridad, fuera de su agencia. Sin embargo, a Hunt se le advierte que si algún miembro de su equipo es capturado durante su misión, se les acusará como terroristas con el fin de incitar la planificación de una guerra nuclear global. Ethan se ve obligado a trabajar con el ex-agente del FMI Brandt, que sabe más acerca de Hunt y su pasado que hasta el propio Hunt.

El argumento en general intenta regresar a las raíces de la historia de la primera película, donde Hunt también es declarado culpable injustamente y debe limpiar su nombre.